Топирамат (Topiramatum)- описание вещества, инструкция, применение, противопоказания и формула.

Фармакологическая группа вещества Топирамат

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамищених моносахаридов. Точный механизм противосудорожной и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлено три фармакологические свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептическим эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, а также модулирует активность самих ГАМК-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует об усилении топираматом активности этого ингибиторного нейротрансмиттера; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат / АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) рецепторов к глутамата, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) по подтипа NMDA-рецепторов .

Эти эффекты топирамата дозозависимы при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду – известному ингибитора карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата нельзя считать основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным периодом полувыведения, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизируются лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови. Известно, что клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Абсорбция и распределение. Топирамат всасывается быстро и эффективно. C max в плазме крови достигается через 2:00. Биодоступность – 81%. Прием пищи не вызывает действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в / на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг / мл.

Объем распределения меняется обратно пропорционально дозе. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л / кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от показателей значений, наблюдаемых у мужчин, связывают с высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм и выведение. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Но у больных, получающих терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации.

Исследование двух метаболитов, которые сохранили большинство структуры топирамата, обнаружили, что они имеют небольшую или совсем не имеют противосудорожным действием. Основным путем выведения неизмененного топирамата (минимум 81%) и его метаболитов являются почки. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки почечный клиренс составляет примерно 18 мл / мин и 17 мл / мин соответственно.

После перорального применения плазменный клиренс составляет 20-30 мл / мин. Топирамат имеет низкую индивидуальную вариабельность концентрации в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме крови может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина С max после многократного перорального применения 100 мг дважды в сутки составляет 6,76 мкг / мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы составляет примерно 21 час.

Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорцийне рост концентрации топирамата в плазме крови.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СL CR £ 70 мл / мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются выше равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У людей пожилого возраста, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не меняется. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Длительный срок гемодиализа может привести к падению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для профилактики приступов.

При подборе доз необходимо учитывать: 1) продолжительность диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, который находится на диализе. У больных с нарушением функции печени от умеренно выраженных до тяжелых клиренс топирамата снижается в среднем до 26%.

Фармакокинетика у детей до 12 лет.

Топирамат

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезалежни.Метаболизируется клиренсом и устойчивыми уровнями концентрации в плазме крови, повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения.

Итак, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

  • Монотерапия для лечения взрослых и детей старше 6 лет с парциальными эпилептическими припадками с или без вторично генерализованных припадков и с первично генерализованными тонико-клоническими припадками.
  • Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными эпилептическими припадками с или без вторично генерализованных припадков, или первично генерализованными тонико-клоническими припадками и лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.
  • Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Влияние Топиромаксу на другие противоэпилептические препараты

Одновременный прием Топиромаксу и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием Топиромаксу и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджина не влияет на показатель устойчивой концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на Топиромакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению Топиромаксом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз Топиромаксу.

Читайте также:  Резидуальная энцефалопатия головного мозга. Мкб 10 резидуальная энцефалопатия

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали. 

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. При назначении (или отмене) Топиромаксу пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярном мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топиромакс одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, которые вызывают угнетение ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно – снижение эффективности.

Но клинические исследования этой потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозе 50-800 мг в сутки существенно не влиял на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг в сутки – на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200-800 мг в сутки (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому уменьшение концентрации этинилэстрадиола.

Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировке топирамата 200, 400 и 800 мг в сутки (18%, 21% и 30% соответственно) при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы вместе с Топиромаксом.

Препараты лития. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг в сутки, до 16% и 33% для дозировок 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не является статистически значимыми.

Наблюдались минимальные изменения фармакокинетики активных метаболитов (рисперидон 9-гидрокси), и никаких изменений не наблюдалось относительно 9-гидрокси. Также не наблюдалось клинически значимые изменения фармакокинетики активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг в сутки) к терапии рисперидоном (1-6 мг в сутки) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации (С max ) топирамата на 27% и площади под кривой концентрации (AUC) топирамата на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не поддавались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам Топиромаксу и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию их диабетического статуса.

Глибурид. У больных сахарным диабетом II типа при одновременном применении глибенкламида (5 мг в сутки) и топирамата (150 мг в сутки) наблюдается снижение AUC 24 глибенкламида на 25%. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибуриду и 3-цис-гидроксиглибуриду также снижается на 13% и 15% соответственно.

Другие препараты. Одновременное применение Топиромаксу и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топиромаксом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиаза.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемия с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапии указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанная побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием.

Связь развития гипераммониемии монотерапии топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена. Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как самопроизвольное снижение температуры тела до 0 С, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее.

Другие исследования лекарственного взаимодействия.

При одновременном назначении амитриптилина концентрация не меняется, однако на 20% увеличивается С max и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Дигидроэрготамин (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения С max и AUC дигидроэрготамина и топирамата. 

При применении галоперидола С max и AUC не изменялись, при этом на 31% увеличивалась AUC для метаболита и не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 мг и 80 мг С max и AUC пропранолола не изменялись; на 17% увеличивалась С max  для 4-ОН-пропранолола; на 9% и 16% увеличивалась С max  и на 9% и 17% увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения С max и AUC суматриптана, концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Пизотифен. Отсутствуют изменения С max и AUC пизотифеном и топирамата.

При назначении дилтиазема – на 25% уменьшалась AUC для дилтиазема и на 18% уменьшалась концентрация дезацетилтиазему. Отсутствуют изменения С max и AUC N-диметилдилтиазему; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина – отсутствуют изменения С max и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При назначении дозы топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризином, при этом отсутствуют изменения С max и AUC топирамата. AUC флунаризином увеличивается на 14% у пациентов, получающих только флунаризин. Рост влияния, возможно, связано с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

Особенности применения

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. Раздел «Способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата.

Эти явления могут быть следствием передозировки, снижение концентрации в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточное гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозалежних побочных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»).

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олигогидроз (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированные с применением топирамата. Уменьшения потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

https://www.youtube.com/watch?v=channelUC8-4bi8WSh09msKqiZ_Vr5g

Расстройства настроения / депрессия.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид / суицидальные мысли.

Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Читайте также:  Фибромиалгия: что это такое, симптомы и лечение

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиаза, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечный боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза является образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предвидеть возникновение камней во время приема топирамата.

Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (CL CR ≤ 70 мл / мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренс топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения состояния равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функций печени.

Пациентам с нарушениями функции печени Топиромакс следует назначать с осторожностью из-за возможности снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная глаукома.

При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомоюСимптомы включают резкое снижение остроты зрения и / или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопией, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление.

Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарного выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомиЯк правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, что редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная глаукома , связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает быстрее отличие топирамата и принятия соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящим от повышенного внутриглазного давления.

Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев было обратимый характер и исчезала после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный (в среднем на 4 ммоль / л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг / кг массы тела в сутки при применении детям).

В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль / л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов .

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовался ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающие на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови.

Пациентам с факторами риска развития метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловленные многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением.

В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовали снижения дозы или отмене лечения. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Если у пациента при применении Топиромаксу уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземии или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Топирамат имел тератогенным активность у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей Великобритании и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы / неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) у младенцев при монотерапии топираматом при И триместра беременности.

Кроме того, данные этих реестров и других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с применением топирамата в качестве монотерапии.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Кормления грудью. Известно, что во время исследований на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко не изучалось при контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах.

Назначение при эпилепсии .

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

В период беременности топирамат следует назначать только после тщательного информирования женщины об известных риски неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможное влияние лекарственного средства на плод.

Назначение для профилактики мигрени.

Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Как у взрослых, так и у детей лечение следует начинать с минимальной дозы, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. Дозу препарата и уровень ее повышения следует подбирать в соответствии с эффекта лечения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать корректировки дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопроводительной терапии топираматом может потребовать корректировки дозы препарата.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность возникновения приступов и повышение частоты приступов независимо от наличия случаев нападений или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы снижать на 50-100 мг с недельным интервалом у взрослых больных эпилепсией и на 25-50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозе до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. Детям отличие топирамата проводить постепенно в течение 2-8 недель.

Эпилепсия.

Монотерапия.

Применение монотерапии топираматом необходимо базировать на наблюдениях за проявлениями судорожных припадков при отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами.

Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, рекомендуется последовательное уменьшение их дозы примерно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровне топирамата увеличиваются. Состояние здоровья больного может потребовать уменьшения доз топирамата.

Читайте также:  ФЕНОТРОПИЛ — аналоги дешевле, цена (список)

Взрослые. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг с недельным или двухнедельным интервалом и принимать ее в два приема. Если пациент не успевает приспособиться к увеличению дозы, можно использовать менее значительные увеличения дозы или большие интервалы между повышениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топиромаксу при монотерапии у взрослых – от 100 мг до 200 мг в сутки, разделенную на 2 приема, а максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг в сутки. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию Топиромаксом в дозе 1000 мг в сутки.

Дети в возрасте от 6 лет.

Лечение детей от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг / кг массы тела топирамата на ночь в течение первой недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 0,5-1 мг / кг массы тела в сутки с недельным или двухнедельным интервалом; суточную дозу можно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, можно использовать менее значительное увеличение дозы или длительные интервалы между повышениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топиромаксу при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (около 2 мг / кг массы тела в сутки для детей 6-16 лет). В случае необходимости приема меньших доз следует применять другие препараты топирамата с возможностью такого дозирования.

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Взрослые. Лечение начинается с подбора дозы путем приема 25-50 мг на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 25-50 мг и разделять ее на 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза – 200 мг. Поддерживающая доза составляет от 200 до 400 мг в сутки, принимать в два приема.

Приведены рекомендации по дозировке могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболеваний почек (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети в возрасте от 2 лет.

Рекомендуемая суточная доза Топиромаксу для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг / кг массы тела, разделенная на 2 приема. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, основываясь дозировка 1-3 мг / кг массы тела в сутки) на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом до

Фармакология

Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает частоту активации ГАМК ГАМКА-рецепторов, увеличивает ГАМК-индуцированный поток ионов хлора внутрь нейрона, потенцирует тормозную ГАМКергическую передачу. Препятствует активации каинатом подтипа каинат/AMПК (альфа-амино−3-гидрокси−5-метилизоксазол−4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов и угнетает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию. Уменьшает активность некоторых изоферментов карбоангидразы.

В тестах in vitro и in vivo не проявлял генотоксического и мутагенного действия. Исследование канцерогенности при введении мышам 20, 75 и 300 мг/кг в течение 21 мес показало, что введение 300 мг/кг сопровождается достоверным увеличением частоты возникновения у особей обоего пола опухолей мочевого пузыря (преимущественно гладкомышечных, являющихся гистоморфологически уникальными для мышей.

) Уровень топирамата в плазме у мышей, получавших 300 мг/кг, составлял примерно 50–100% равновесной концентрации, наблюдавшейся у пациентов при монотерапии топираматом в рекомендованной дозе 400 мг и 150–200% равновесной концентрации у пациентов, получавших 400 мг топирамата в комбинации с фенитоином. Не выявлено канцерогенного действия у крыс, получавших в течение 2 лет дозы до 120 мг/кг (примерно в 3 раза выше МРДЧ в  мг/м2).

Данные о потенциальной канцерогенности у человека отсутствуют.

В исследованиях на животных (мыши, крысы и кролики) зарегистрировано тератогенное действие. Введение в дозах 20, 100 и 500 мг/кг беременным мышам в период органогенеза повышало частоту фетальных уродств (главным образом краниофасциальных дефектов). При дозах 500 мг/кг наблюдалось уменьшение массы тела и оссификации скелета у эмбриона, а также понижение прибавки массы тела беременных самок.

Введение топирамата в дозах 400 мг/кг и более беременным крысам в период органогенеза сопровождалось увеличением частоты возникновения уродств конечностей (эктродактилия, микромелия, амелия) у потомков. Клинические признаки токсичности для материнского организма проявлялись при дозах 400 мг/кг и более, при дозах 100 мг/кг и более наблюдалось уменьшение прибавки массы тела у самок. Эмбриотоксичность (уменьшение массы тела эмбриона, увеличение частоты структурных отклонений) проявлялась при маленьких дозах (20 мг/кг).

У кроликов, получавших топирамат в дозах 35 мг/кг и более, увеличивалась эмбрио/фетальная смертность; при дозах 120 мг/кг был выражен тератогенный эффект (главным образом реберные и вертебральные уродства). Признаки токсичности для материнского организма (уменьшение прибавки массы тела, клинические признаки и/или летальность наблюдались при дозах 35 мг/кг и выше.

У потомков крыс, получавших топирамат в дозах 200 мг/кг в течение последнего периода беременности и во время грудное вскармливания, выявлено снижение жизнеспособности и замедление физического развития; при дозах 2 мг/кг и выше — уменьшение массы тела в период до и/или после прекращения грудного вскармливания.

Исследование эмбрио/фетального развития и постнатального периода потомков крыс, получавших топирамат, выявило замедление физического развития при дозах 400 мг/кг и продолжающееся (упорное) уменьшение массы тела при дозах 30 мг/кг и более.

У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер и экскретируется с молоком.

Быстро абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 81% и не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы — 13–17%. Средний объем распределения для однократных доз до 1200 мг составляет 0,55–0,8 л/кг и зависит от пола пациентов (у женщин в 2 раза меньше, чем у мужчин). Cmax (после многократного перорального приема по 100 мг 2 раза в сутки) составляет 6,76 мкг/мл.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Время достижения Cmax после приема дозы 400 мг — 2 ч. У больных с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме достигается в течение 4–8 дней (на фоне выраженных нарушений функции почек через 10–15 дней). Фармакокинетика носит линейный характер (концентрация в плазме пропорциональна дозе) в диапазоне доз 200–800 мг/сут.

Биотрансформируется с образованием 6 неактивных метаболитов. Выводится в основном почками (70% — в неизмененном виде). T1/2 — 21 ч. Плазменный клиренс — 20–30 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) плазменный и почечный клиренс понижаются; при нарушении функции печени уменьшается плазменный клиренс.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, атаксия, нарушение мышления и концентрации внимания, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, головокружение, парестезия, гипестезия, сонливость; редко — возбуждение, амнезия, афазия, депрессия, диплопия и другие нарушения зрения, конъюнктивит, нистагм, нарушение речи, извращение вкусовых ощущений.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, гингивит, тошнота.

Прочие: уменьшение массы тела, боль в животе, озноб, лейкопения, диспноэ, отек, носовое кровотечение, нефролитиаз, гематурия, прурит, тиннит, дисменорея, ослабление либидо, импотенция.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Фенитоин и карбамазепин понижают содержание топирамата в крови. Топирамат уменьшает AUC дигоксина (на 12%), уровень фенитоина в плазме и эффективность пероральных контрацептивов. Одновременное применение с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может увеличивать риск образования камней в почках.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *