Синдром Лея – причины и признаки синдрома Лея

Генетика и наследственность

За передачу заболевания ответственны участки ДНК, которые связаны с работой митохондрий. Причиной развития болезни Лея служат мутация различных генов: BCS1L, NDUFA10, SDHA, NDUFS4, NDUFAF2, NDUFA2, C8orf38, SURF1, COX15, NDUFS3, NDUFS8, FOXRED1, NDUFA9, NDUFA12, NDUFS7 и других.

Заболевание может развиться в результате мутации в лишь одном из более чем 75 генов. Большинство этих генов распложены в ядрах клеток митохондриальной ДНК, однако некоторые из них находятся в специальных органеллах клеток, называемых митохондриями.

Такие генные мутации вызывают сложные изменения, в конечном итоге приводящие к дефициту ферментов, которые обеспечивают образование энергии. При синдроме Лея тип наследования зависит от того, где расположен ген, ответственный за наследование.

Течение заболевания

В подавляющем большинстве случаев болезнь Лея проявляется в младенчестве (у детей от трех месяцев) или в раннем возрасте. Риск заболевания после двух лет значительно снижается. Однако в редких случаях заболеть могут подростки и взрослые люди. Часто переносимая инфекция может спровоцировать синдром Лея, признаки его развиваются стремительно.

В большинстве случаев болезнь Лея проявляется в младенчестве

В подавляющем большинстве случаев болезнь Лея проявляется в младенчестве

Среди ранних симптомов можно выделить:

  • нарушение или отсутствие глотательного и сосательного рефлексов;
  • нистагм;
  • плохие моторные навыки;
  • потеря аппетита;
  • рвота;
  • судороги.

По мере того, как состояние прогрессирует, добавляются:

  • слабость, отсутствие тонуса мышц;
  • атрофия зрительного нерва;
  • мозжечковая атаксия;
  • периферическая невропатия;
  • двигательные нарушения;
  • полная глухота;
  • слабоумие.

Как осложнения возникают дисфункции органов дыхания, сердца, почек. У детей с этим синдромом часто наблюдают спастичность (повышенный тонус) мышц.

Судороги у ребенка

Судороги у ребенка — это один из симптомов недуга

патология

LFS1: Мутации в TP53

  • Нормальные условия: ТР53 представляет собой ген – супрессор опухоли на хромосоме 17 , который обычно помогает в контроле деления и роста клеток посредством воздействия на нормальном клеточном цикле . ТР53 обычно становится выражена из – за клеточные факторы стресса, такими , как повреждение ДНК, и может остановить клеточный цикл , чтобы помочь с или ремонтом восстанавливаемого повреждения ДНК, или может индуцировать апоптоз клетки с непоправимым ущербом. Ремонт «плохих» ДНК или апоптоз клетки, предотвращает пролиферацию поврежденных клеток.
  • Мутант Условие: Мутации из TP53 могут препятствовать его нормальной функции, и позволяют клетки с поврежденной ДНК продолжают делиться. Если эти мутации ДНК не остановить, некоторые клетки могут стать иммортализованными, и разделить неконтролируемыми образом формируя опухоли (рак). Другие мутации в ДНК могут привести к злокачественным клеткам , которые могут путешествовать в и развитии рака в различных областях тела. Многие люди с синдромом Ли-Фраумени было показано, что гетерозиготные по мутации TP53. Недавние исследования показали , что 60% до 80% от классических семей LFS укрывает обнаружить зародышевой линии TP53 мутации, большинство из которых являются миссенс мутации в ДНК-связывающего домена. Эти миссенсы мутация вызывает снижение способность р53 связываться с ДНК, препятствуя таким образом нормальный механизм ТР53.
  • Уникальный бразильский Мутация: Хотя другие мутации , приводящие к развитию синдрома Ли-Фраумени были обнаружены за пределами ДНК-связывающего домена, мутация в кодоне 337 домена тетрамеризации TP53 показал особенно высокую частоту. Домен тетрамеризации играет важную роль в олигомеризации белка р53, который существует в виде тетрамера . Эта мутация была обнаружена только в бразильских семей, и расположен в экзоне 10 гена TP53. Мутация приводит к изменению аминокислоты из аргинина на гистидин в кодоне 337. С рН в низком до нормального физиологического диапазона (до 7,5), мутантные форм белка нормальных олигомеров и сохраняет свою функцию супрессора. Однако при высоком физиологическом рН, р53 не может собираться в тетрамера. Эта уникальная особенность может способствовать почему семьи с этой конкретной мутации часто показывают неполную пенетрантность .
  • Доминирующие Отрицательные мутации: Большинство людей с синдромом Ли-Фраумени гетерозиготных для мутантного гена ТР53, и некоторые мутанты p53 может ингибировать функцию p53 дикого типа в доминантной негативной манере. Мутантные белки р53 , как правило , более устойчивы , чем дикий тип, и могут ингибировать активность белка дикого типа , в подавлении пролиферации клеток и индуцировать остановку клеточного цикла. Благодаря мутантного р53 способность ингибировать некоторые p53 дикого типа, поврежденные клетки находятся в еще большей восприимчивости к пролиферации и трансформироваться, что приводит к раку.
Читайте также:  Синдром навязчивых движений у детей: лечение и причины

LFS2: Мутации в CHEK2

Другой вариант Li-Фраумени , что остается несколько спорным, является мутация CHEK2 (или Chk2) гена. СНК2 также ген – супрессор опухолей . СНК2 регулирует действие р53. СНК2 активируется банкоматом , который обнаруживает повреждение ДНК, и в этой информации повреждения ДНК способом может быть передан р53 косвенно остановить клеточный цикл в этой точке для репарации ДНК , чтобы быть в состоянии иметь место или вызвать апоптоз (запрограммированная гибель клеток).

Семьи, которые не соответствуют критериям классического синдрома Li-Fraumeni были названы «LFS-как». LFS-как люди, как правило, не имеют каких-либо обнаруживаемых мутации р53, и, как правило, диагностируется на любых критериях березовых или Eeles.

Третий локус был картирован на длинном плече хромосомы 1 (1q23) , но не ген до сих пор не идентифицированы.

Еще один локус , который был связан с этим синдромом CDKN2A – CDKN2B .

Прогнозы

Практически во всех случаях синдром Лея имеет неблагоприятный прогноз. Большинство больных детей погибают еще в первые годы жизни. Чаще всего летальный исход наступает из-за нарушения дыхания, тяжелой патологии почек или печени. Вовремя начатое лечение способно продлить жизнь больного на срок приблизительно от пяти до семи лет. Были зафиксированы случаи, когда дети с этим синдромом доживали до подросткового возраста.

Витамин B1

Витамин B1 при лечении синдрома Лея

Во многих странах мира активно ведутся разработки лекарств, способных победить болезнь Ли. Цель исследований этого заболевания – выяснение причин, улучшение диагностики с помощью полученных данных и, наконец, разработка действенных методов лечения и профилактики.

Прогноз синдрома Лея крайне неблагоприятен. При остром течении болезни летальный исход наступает через несколько недель от появления первых симптомов. Причиной ее становится паралич дыхательного центра.

При хроническом или подостром течении патологии смерть наступает от сердечно-сосудистой или дыхательной недостаточности через несколько лет после обнаружения болезни.

Читайте также:  Миофасциальный синдром (синдром грушевидной мышцы): симптомы и лечение, миофасциальный релиз и массаж

Еще до летального исхода происходит инвалидизация пациента, связанная с неврологическими, обменными или дыхательными нарушениями.

В течение 2-7 лет после диагностирования синдрома Лея умирает, по статистике, 80% больных.

управление

Генетическое консультирование и генетическое тестирование используются для подтверждения того, что кто – то имеет эту мутацию гена. После того, как такой человек идентифицируется, рано и регулярные показы рака рекомендуются для него или для нее , как люди с Li-Фраумени будут развиваться еще один основной новообразованиях в будущем (57% в течение 30 лет после установления диагноза).

эпидемиология

синдром Ли-Фраумени (ОРС) относительно редко; по состоянию на 2011 год, случаи были зарегистрированы в более чем 500 семей. Синдром был обнаружен с использованием эпидемиологического подхода. Ли и Фраумените определили четыре семьи, в которых родные братья или родственники пациентов рабдомиосаркомы имели в детстве саркому, который предложил синдром семейного рака.

Идентификация TP53 как ген, пострадавший в результате мутации была предложена таким же подходом. Более половина раков в Ли-Фраумените семьи была ранее связана с инактивирующими мутациями гена р53 и в одном исследовании первичного исследований, секвенирование ДНК в образцах, взятых из пяти Li-Fraumeni синдрома семей показала аутосомно-доминантное наследование мутантного гена TP53.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *