Леводопа — купить в Томске по низкой цене в интернет-аптеке.

Состав

действующие вещества: карбидопа, леводопа;

1 таблетка содержит карбидопы 25 мг леводопы 250 мг

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный кукурузный, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, индиго (Е 132).

Перед началом приема данного препарата сообщите вашему врачу об уже используемых медикаментах, пищевых добавках (например, витаминах, натуральным добавкам и др.), аллергических реакциях, существующих заболеваниях и текущем состоянии здоровья (например, беременность, предстоящая операция и др.).

Побочные эффекты препарата могут сильнее проявляться при определенном состоянии вашего организма. Принимайте препарат согласно указаниям вашего врача или следуйте инструкции по применению, поставляемой вместе с препаратом. Дозировка препарата зависит от вашего состояния. Сообщите вашему доктору об отсутствии изменений или ухудшении вашего состояния.

Важные моменты, которые необходимо обсудить с вашим лечащим врачом, указаны ниже.

  • Беременные, планирующие забеременеть или грудного вскармливания
  • Возьмите карбидопы с пищей вместе с леводопой
  • Если вы принимаете леводопы в одиночку, не начинайте принимать не карбидопы до по крайней мере 12 часов после последней дозы леводопов
  • Избегайте принимать это лекарство, если страдает от психических или настроение проблемы или суицидальных мыслей или попыток
  • Избегайте соли железа
  • Не диск или действуют механизмы
  • Не диск или работать тяжелая техника
  • Не принимать соли железа в течение 2 часов до или через 2 часа после приема карбидопов
  • Не садитесь за руль, если опытный suddent начала сна
  • Обычно препарат дается с леводопой

В составе препарата содержатся вещества: леводопа – 250 мг и карбидопа – 25 мг.

Выпускается Карбидопа / Леводопа в форме таблеток, упакованных по 10 штук в ячейки контурные, по 10 ячейковых упаковок в пачке.

Побочные реакции

Антигипертензивные препараты. У пациентов, получавших некоторые антигипертензивные препараты, добавление комбинаций леводопы с ингибитором декарбоксилазы вызывало развитие симптоматической ортостатической гипотензии, поэтому в начале лечения может возникнуть потребность в коррекции дозы антигипертензивного препарата.

Антидепрессанты. Есть незначительное количество сообщений о негативных реакции, включая гипертензию и дискинезию, вызванные одновременным применением трициклических антидепрессантов и препаратов леводопы с карбидопой.

Карбидопы и Леводопы-Тева можно применять только с селективными ингибиторами МАО-В в рекомендованных дозах (например с селегилином).

Анестетики. Одновременное применение анестетиков может вызвать аритмию.

Антихолинергические средства. Могут действовать синергически вместе с леводопой для снижения тремора, и эта особенность часто используется для повышения терапевтического эффекта; однако они могут обострить неконтролируемые движения. В больших дозах они также могут снизить положительный эффект леводопы вследствие замедления ее абсорбции, таким образом увеличивая желудочный метаболизм препарата.

Другие лекарственные средства. Фенотиазины, бензодиазепины, изониазид, бутирофенонов, фенитоин и папаверин могут снизить терапевтический эффект леводопы.

Метаболизм леводопы повышается при применении противосудорожных препаратов.

Учитывая то, что леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, у некоторых пациентов, придерживающихся высокопротеиновой диеты, может ухудшиться усвоение препарата.

Добавление карбидопы предотвращает увеличение метаболизма леводопы в допамин, вызывается действием витамина 6 . Препарат можно применять пациентам с паркинсонизмом, принимающих витаминные препараты, содержащие пиридоксина гидрохлорид (витамин В 6 ).

Совместная терапия с селегилином может привести к тяжелой ортостатической гипотензии, не характерной для Карбидопы и леводопа-Тева.

Препараты железа могут подавлять всасывание леводопы.

Симпатомиметики могут усиливать сердечно-сосудистые побочные эффекты леводопы.

При одновременном применении с антацидами влияние на биодоступность леводопы не изучали.

Вместе с препаратом можно применять антагонисты дофамина, амантадин. Если эти средства назначают дополнительно к терапии Карбидопы и Леводопы-Тева, может потребоваться коррекция дозы.

Метоклопрамид увеличивает концентрацию леводопы в плазме крови.

Совместное применение ингибиторов катехолометилтрансферазы (толкапон, энтакапон) и леводопы / карбидопы может повышать биодоступность леводопы.

Можно применять с другими противопаркинсоническими средствами, не содержащими леводопы.

Побочные эффекты, возникающие при применении препарата, часто связывают с нейрофармакологической деятельностью допамина. Обычно эти реакции исчезают или ослабевают при снижении дозы. Наиболее частыми проявлениями являются дискинезия, включая хорееподибни, дистонические и другие непроизвольные движения. Спазмы мышц и блефароспазм являются свидетельствами того, что дозу следует уменьшить.

Другими серьезными побочными эффектами являются ментальные изменения, включая параноидальное мышление и психозы депрессию с или без суицидальных тенденций; деменцию. Встречаются случаи патологического азарта, повышенного либидо и гиперсексуальности у пациентов, особенно при больших дозах эти проявления исчезали при снижении дозы или прекращении терапии препаратом.

Нижеприведенные побочные эффекты связывают с приемом леводопы и ее комбинацией.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, гемолитическая и негемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, нарушения сердечного ритма, ортостатические эффекты, в том числе артериальная гипотензия, склонность к потере сознания, обмороки, артериальная гипертензия, флебит.

Со стороны нервной системы: головокружение, брадикинезия, феномен «включения-выключения» (может через несколько месяцев и даже лет от начала лечения леводопой и, вероятно, связан с прогрессированием заболевания (в таких случаях может потребоваться коррекция доз и интервалов между ними)), атаксия, дискинезия, хорея, дистония, экстрапирамидные и двигательные расстройства, брадикинезия, повышенный тремор рук, подергивание мышц, мышечные спазмы, тризм, парестезии, падение, нарушение походки, злокачественный нейролептический синдром, судороги, склонность к обморока, потеря сознания, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера.

Читайте также:  Диадинамические токи - Диадинамотерапия (ДДТ)

Со стороны психики: спутанность сознания, бессонница, ночные кошмары, мании, головокружение, истощение, депрессия, попытки суицида, эйфория, деменция, изменение психического статуса (включая параноидальные мысли и преходящий психоз), галлюцинации, бред, возбуждение, беспокойство, возбуждение, страх падение, нарушение походки, нарушение мышления, дезориентация, головная боль, оцепенение, судороги, сонливость, внезапные приступы сонливости.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, сухость во рту, горький привкус во рту, гиперсаливация, дисфагия, бруксизм, икота, боли в животе, запор, диарея, метеоризм, диспепсия, гастроинтестинальный боль, глоссалгия, темную окраску слюны , кишечные кровотечения, чувство жжения на языке, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушение обмена веществ: уменьшение или увеличение массы тела, отеки, анорексия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, гиперемия, потливость, окраска пота в темный цвет, сыпь, выпадение волос, активация злокачественной меланомы, болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны дыхательной системы: боль в грудной клетке, охриплость голоса, боль в грудной клетке, одышка, нарушение дыхания.

Со стороны костно-мышечной системы: спазм мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка выведения мочи, недержание мочи, темный цвет мочи, приапизм.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, блефароспазм, активация латентного синдрома Горнера, диплопия, мидриаз, окуломоторный кризисов, судорога взора. Блефароспазм может быть ранним симптомом передозировки.

Лабораторные показатели: повышение показателей функции печени, таких как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа, билирубин, азот мочевины крови, креатинин, мочевая кислота, положительный тест Кумбса, снижение гемоглобина и гематокрита, повышение уровня глюкозы в сыворотке , лейкоцитоз, бактериурия, гематурия.

Другие: общая слабость, астения, утомляемость, плохое самочувствие, внезапное обострение сопутствующих заболеваний, приливы крови к лицу, гиперемия, злокачественная меланома.

Леводопа ассоциируется с сонливостью, но очень редко сообщалось о случаях сонливости днем и внезапные засыпания в связи с приемом леводопы.

Нарушение импульсного управления: патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное еды при применении допаминовых агонистов и / или других допаминвмисних препартов, включая карбидопу и леводопу.

Структура леводопы представляет собой аминокислоту, образующуюся из L-тирозина. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии цитоплазматического фермента – декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Конечным результатом влияния допамина является угнетение нейрональной активности в полосатом теле головного мозга.

Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях под влиянием зависимой от пиридоксина декарбоксилазы ароматических аминокислот, превращаясь в дофамин, который, однако, через гематоэнцефалический барьер не проникает.Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в переферических тканях, при этом не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на превращение леводопы в дофамин в ЦНС.

Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При совместном приеме внутрь карбидопа удваивает биодоступность леводопы. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению дофадекарбоксилазы.ЛеводопаВсасываниеЛеводопа всасывается путем активного транспорта из ЖКТ, ее прохождение через гематоэнцефалический барьер также осуществляется за счет активных механизмов.

Барьером на пути всасывания леводопы является наличие дофадекарбоксилазы в стенке кишечника. Из желудка леводопа абсорбируется в ограниченном количестве. Скорость опорожнения желудка играет ключевую роль во всасывании препарата. Факторы, замедляющие опорожнение желудка (пища, м-холиноблокирующие средства), задерживают пассаж препарата в двенадцатиперстную кишку и замедляют его всасывание.

Cmax препарата в крови отмечается через 1-2 ч после введения.РаспределениеVd леводопы составляет 0.9-1.6 л/кг. При сохранении активности дофадекарбоксилазы общий клиренс леводопы в плазме крови составляет 0.5 л/кг/ч. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путем облегченной диффузии. Эндотелий капилляров головного мозга также содержит дофадекарбоксилазу как второй потенциальный барьер на пути поступления леводопы в головной мозг, однако, в этих капиллярах декарбоксилируется незначительная часть введенной дозы леводопы.

МетаболизмПримерно 70-75% вводимой внутрь леводопы метаболизируется в стенке кишечника (эффект “первого прохождения”). Печень в метаболизме первого прохождения участия практически не принимает. С увеличением дозы леводопы, количество препарата, подвергающегося декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается.

Леводопа не связывается с белками плазмы крови. Декарбоксилирование леводопы дофадекарбоксилазой является основным путем образования дофамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках. Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием 3-О-метилдофы является вторым путем метаболизма леводопы.

При длительном лечении этот метаболит может накапливаться. Трансаминирование является дополнительным путем метаболизма леводопы. Конечным продуктом этого пути является винилпируват, винилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми.

ВыделениеВ комбинации с карбидопой, T1/2 леводопы увеличивается до 3 ч. До 69% леводопы может обнаруживаться в моче у человека в виде дофамина и его метаболитов – ванилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты.КарбидопаВ рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Комбинированный противопаркинсонический средство, содержащее метаболический предшественник допамина – леводопу и ингибитор периферической допа-декарбоксилазы – карбидопу.

Как предполагают, симптомы болезни Паркинсона связаны с недостаточным количеством дофамина. В норме допамин выполняет функцию нейромедиатора и производится в определенных клетках мозга, контролирующих мышечную активность. Двигательные расстройства считают следствием дофаминовой недостаточности.

Читайте также:  Игры и упражнения для развития памяти детей дошкольного возраста

Противопаркинсоническую действие леводопы обусловлено ее превращением в допамин путем декарбоксилирования непосредственно в центральной нервной системе (ЦНС), что приводит к восполнения дефицита допамина в нервных клетках.

Карбидопа, не проникает через гематоэнцефалический барьер, препятствует экстрацеребральному декарбоксилирование, благодаря чему поступления леводопы к мозгу и превращения ее в допамин в ЦНС увеличивается, что приводит к уменьшению симптомов болезни Паркинсона у многих пациентов.

Фармакокинетика.

Леводопа и карбидопа хорошо абсорбируются, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 часа. Период полураспада леводопы составляет примерно 2:00 при наличии карбидопы. В результате действия карбидопы, вывода леводопы из плазмы снижается на 50%. В присутствии карбидопы леводопа главным образом превращается в аминокислоты и в меньшей степени – на деривативы катехоламинов. Все метаболиты карбидопы и леводопы выводятся с мочой.

Противопоказания

Болезнь и синдром Паркинсона.

  • Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому из компонентов препарата
  • глаукома;
  • тяжелая сердечная недостаточность
  • тяжелая сердечная аритмия;
  • тяжелые психозы
  • одновременное применение селективных ингибиторов МАО (МАО) типа А и неселективных ингибиторов МАО (за исключением низких доз отдельных ингибиторов МАО-В). Эти препараты необходимо отменить не менее чем за 2 недели до назначения Карбидопы и леводопа-Тева;
  • подозрительные и недиагностированные кожные заболевания или меланома в анамнезе.

Препарат не применяют у пациентов, которым противопоказаны симпатомиметики.

Особенности применения

Препарат не следует применять для лечения экстрапирамидных реакций, вызванных лекарственными средствами, а также не рекомендуется для лечения хореи Гентингтона. 

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями почек, печени, дыхательных путей, бронхиальной астмой, эндокринными заболеваниями, открытоугольной глаукомой, язвенной болезнью желудка и / или двенадцатиперстной кишки в анамнезе (из-за вероятности возникновения кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта) , гематемезис, синдромом Кушинга, психическими нарушениями, судорогами в анамнезе.

Начальную дозу пациентам с инфарктом миокарда, предсердной, узловой и желудочковой аритмией назначают в случае, если больной будет находиться под постоянным наблюдением врача и будет контролироваться его сердечная функция.

Если необходимо провести операцию под наркозом, препарат накануне отменяют. Применение препарата восстанавливают после операции, только пациент сможет его принимать.

Все пациенты, принимающие препарат, должны находиться под пристальным наблюдением для выявления психических изменений, депрессивного синдрома с сопутствующими суицидными намерениями. Пациенты с психозом (в том числе в анамнезе) требуют особого внимания. При усилении психотической симптоматики Карбидопы и Леводопы-Тева необходимо отменить.

У пациентов, которых предварительно лечили только леводопой, возможна дискинезия, поскольку карбидопа позволяет большему количеству леводопы достичь мозга и, таким образом, сформироваться большему количеству допамина. Появление дискинезии требует уменьшения дозы.

Так же, как и леводопа, препарат может вызывать непроизвольные движения и психические расстройства. Пациенты, которые имели непроизвольные движения и психозы при лечении леводопой, требуют особого внимания при применении препарата Карбидопы и Леводопы-Тева. Такие реакции вызываются увеличением допамина в мозге, что является следствием применения леводопы, а прием Карбидопы и леводопа-Тева может вызвать рецидив.

Пациенты, имевшие в анамнезе ортостатической гипотензии требуют тщательного наблюдения, особенно в начале применения Карбидопы и леводопа-Тева.

Таким пациентам может потребоваться соответствующее лечение.

При резком прекращении приема противопаркинсонических препаратов наблюдается синдром, похожий на нейролептический злокачественный синдром, включая мышечную ригидность, повышение температуры тела, психические изменения и увеличение содержания КФК в сыворотке крови, особенно когда пациентов лечили с применением антипсихотических средств.

Назначать одновременно психоактивные препараты, такие как фенотиазины или бутирофенонов, следует с осторожностью. Пациентов с судорогами в анамнезе лечить следует с осторожностью.

Так же, как и в случае применения леводопы, нужны периодические проверки печеночной, кроветворной, сердечно-сосудистой и почечной функции в течение всего лечения.

Пациентам с хронической открытоугольной глаукомой следует назначать препарат с осторожностью при условии постоянного контроля внутриглазного давления и тщательного наблюдения за его изменениями во время лечения.

Леводопа может вызвать сонливость и внезапные эпизоды сонливости. Случаи возникновения внезапных эпизодов сонливости во время дневной активности – редкие. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении таких симптомов, а при их проявлении следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены препарата.

Нарушение импульсного управления.

Следует тщательно наблюдать за пациентами для возникновения нарушений импульсного управления. Пациентов и их окружения следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, такие как патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное еды, при применении допаминовых агонистов, включая каберголин. В этом случае следует уменьшить дозу или прекратить прием препарата.

лабораторные исследования

Обычно содержание креатинина и мочевины ниже, чем при назначении леводопы. Преходящие аномалии включают увеличение содержания мочевины в крови, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, билирубина, щелочной фосфатазы, протеино-связанного йода.

Наблюдается снижение гемоглобина, гематокрита, увеличение глюкозы в сыворотке крови и увеличение белых кровяных телец, увеличение количества бактерий и крови в моче.

Отмечаются положительные тесты на антитела эритроцитов как при применении Карбидопы и леводопа-Тева, так и при применении только леводопы, но гемолитическая анемия практически не встречается.

Читайте также:  Минора эссенциальный тремор - Семейный доктор

Препарат Карбидопы и Леводопы-Тева может вызвать ложноположительный результат при измерении кетонов в моче с использованием лакмусовой теста; эта реакция не изменяется при кипячении мочи.

Использование методов с применением глюкозооксидазы может дать ложноотрицательный результат при исследовании на глюкозы в.

Сообщалось, что при наличии болезни Паркинсона пациенты имеют повышенный риск развития меланомы. Неизвестно, связан ли этот риск с болезнью Паркинсона или с другими факторами, такими как применение препаратов для лечения болезни Паркинсона. Поэтому рекомендуется постоянно наблюдать за состоянием кожи для выявления возможной меланомы и периодически проходить обследование кожи у квалифицированного специалиста (например дерматолога) при лечении Карбидопы и Леводопы-Тева.

В случае отмены препарата дозу уменьшают постепенно, при этом следует тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Хотя влияние препарата на течение беременности неизвестен, однако и леводопа, и ее комбинации с карбидопой вызывали пороки развития внутренних органов и скелета в эксперименте на животных. Препарат противопоказан при беременности и кормления грудью. Все женщины репродуктивного возраста, получают карбидопу / леводопу, должны применять эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется карбидопа или леводопа с грудным молоком у человека. Для предотвращения возникновения негативных реакций у детей следует принять решение: прерывать кормление грудью или прекратить прием препарата, учитывая его важность для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая, что в чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение, галлюцинации, неконтролируемые движения, сонливость, случаи внезапного сна, нарушения зрения), на время приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания .

Способ применения и дозы

Таблетка имеет распределительную черту, то есть таблетку можно делить пополам.

Оптимальная суточная доза карбидопы / леводопы определяется тщательным титрованием индивидуально для каждого пациента.

В зависимости от тяжести заболевания может потребоваться около 6 месяцев для достижения оптимального лечебного эффекта.

Пациенты, которые не получали леводопу. Для пациентов, которые начинают прием препарата, начальная доза составляет ½ таблетки один или два раза в сутки.

Если необходимо, можно добавить еще ½ таблетки ежедневно или каждый последующий день до достижения необходимого количества карбидопы.

Терапевтическое действие препарата проявляется в тот же день, иногда уже после одной дозы. Полная эффективная доза достигается в течение семи дней по сравнению с неделями и месяцами применения леводопы отдельно.

Пациенты, которые получали леводопу. Прием леводопы следует прекратить по крайней мере за 12:00 (24 часа для лекарственных форм с медленным высвобождением) до начала терапии препаратом Карбидопы и Леводопы-Тева. Легким путем является прием препарата утром, при этом ночью леводопу не применяют. Доза должна быть примерно 20% предыдущей ежедневной дозы леводопы.

Начальная доза. Для пациентов, которые получают меньше 1500 мг леводопы в день, начальная суточная доза должна составлять 75-100 мг карбидопы и 300-400 мг леводопы (применяют препарат с дозировкой в соотношении карбидопы / леводопы 1: 4) в 3-4 приема в день. Для пациентов, которые получают более 1500 мг леводопы в день, начальная доза составляет – 1 таблетка 3-4 раза в сутки.

Поддерживающая доза. Терапия с применением препарата Карбидопы и Леводопы-Тева должна учитывать индивидуальные особенности пациентов, дозу следует постепенно менять в зависимости от терапевтического эффекта.

В случае, если необходимо большее количество леводопы, дозу можно увеличить до 1 таблетки 3-4 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличивать по ½ или по всей таблетке каждого следующего дня (максимальная суточная доза – 8 таблеток).

Когда перевода пациента из леводопы на препарат Карбидопы и Леводопы-Тева сочетается с приемом других ингибиторов декарбоксилазы, применение препаратов следует прекратить по крайней мере за 12 часов до начала применения препарата Карбидопы и Леводопы-Тева. Применение препарата следует начинать с дозы соответствует количеству леводопы / ингибитора декарбоксилазы в предыдущих препаратах.

Пациенты, получающие другие противопаркинсонические препараты: комбинация препарата с ингибиторами МАО-В (МАО-В) способна повысить эффективность препарата Карбидопы и Леводопы-Тева в контролируемых случаях акинезии и / или дискинезии.

Применение других стандартных противопаркинсонических препаратов, отличающихся от леводопы, можно продолжать при назначении карбидопы и леводопы, хотя дозу этих препаратов или дозу леводопы нужно будет изменить.

Пожилые пациенты. Данный препарат назначают пожилым пациентам.

Безопасность препарата для детей не установлена, поэтому его не назначают пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Симптомы: ранние признаки передозировки – нарушение сердечного ритма, непроизвольные движения, тонический блефароспазм, подергивание мышц, артериальная гипертензия, увеличение частоты сердечных сокращений, ухудшение аппетита, спутанность сознания, тревожное возбуждение, бессонница, беспокойство.

Лечение: искусственно вызвать рвоту, срочно промыть желудок.

Симптоматическая терапия: инфузии назначают с осторожностью, обращают внимание на проходимость дыхательных путей при появлении аритмии применяют соответствующее лечение с контролем ЭКГ.

Значение диализа для лечения явлений передозировки не изучено. Применение пиридоксина неэффективно.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *